代谢紊乱是多种心血管疾病（CVD）的基础，但预防或治疗这些疾病的新陈代谢干预措施却很少。酮体是肝脏产生的内源性代谢物，特别是在长时间禁食、胰岛素缺乏和剧烈运动的情况下。酮体与糖尿病性酮症酸中毒有关，因而带有负面的临床“污名”，但实验和临床研究证据已揭示了酮体在CVD中的保护作用。

酮体可能为能量不足的心脏提供补充燃料，其心血管作用似乎远远超出了心脏能量供应。事实上，酮体已被证明可影响多种细胞过程，包括基因转录、炎症和氧化应激、内皮功能、心脏重塑和心血管危险因素。本文基于动物和人体研究的证据，对酮体的生物能和多效性进行综述，这些作用可能有助于心血管健康。

敲黑板，划重点：

• 研究数据表明，酮体对CVD患者可发挥保护作用。

• 使用外源性酮体药物可替代生酮饮食作为提高酮体水平的一种手段。• 未来的研究应评估增加酮体使用对患有CVD或有CVD风险者的临床影响。

CVD增加酮体代谢

在空腹时胰岛素与胰高血糖素比例降低的影响下，脂肪酸被肝脏动员并转化为酮体。然后，酮体从肝脏转移至周围组织（肝脏本身无法将其氧化），在周围组织进行末端氧化，从而为身体供能。酮体在长时间禁食、严重限制碳水化合物或高强度运动后为多个器官提供辅助燃料。在这些极端条件下，肝脏每天最多可产生300g酮体，约占总能量消耗的5％-20％。在正常情况下，脂肪酸的主要代谢产物脂肪酰基辅酶A是成年心脏中产生ATP（40％~60％）的首选底物，心脏疾病的发生与代谢能量选择改变相关。但在结构性心脏病的早期阶段，底物的利用从脂肪酸转化为葡萄糖，氧化代谢降低。大量证据表明，利用脂肪酸的能力降低为心肌能量匮乏奠定了基础，在心力衰竭的发病中起重要作用。有趣的是，在脂肪酸氧化减少的情况下，衰竭的心脏可能重新调整代谢，增加对酮体的利用。机体提高酮体利用率的转变具有适应性。研究表明，在各种心脏疾病情况下，如射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），循环酮体浓度和心脏酮体利用率均会增加。此外，糖尿病和心律失常性心肌病患者的血浆β-羟基丁酸（βOHB，酮体的一种形式）和心脏利用率也增加，表明酮症是心脏对应激的一种普遍反应。在HFrEF的小鼠模型中，酮体氧化约占心脏能量产生的20%。这与临床研究中的数据类似，酮体氧化对心肌ATP产量的贡献在对照组为6.4%，而在HFrEF患者中高达16.4%。

酮体水平增加的四大方式

一般而言，在健康受试者中，循环酮体的浓度范围在0.1-0.25 mmol/l之间。血酮值≥0.5 mmol/l作为生酮状态的临界点，或称酮症。长时间运动或禁食>24 h可使酮体水平增加至1 mmol/l以上。酮症可通过生酮饮食（KD）或摄入酮前体[如1,3-丁二醇或中链甘油三酸酯（MCT）]及外源性酮如酮盐（KS）或酮酯（KE）来实现。生酮饮食目前非常流行，它由低碳水化合物和高脂肪饮食组成，可迫使人体进入内源性酮症。长期接受生酮饮食可使βOHB升高至2-4 mmol/l，副作用主要是胃肠道不适，长期依从性较低。βOHB前体1,3-丁二醇能使健康人体血液中βOHB浓度增加到0.3-0.8 mmol/l，副作用包括味道不佳、恶心和胃肠道不适，罕见副作用为欣快感和头晕，可能与酒精中毒有关。补充MCT可将βOHB浓度水平增加到0.3-1.0 mmol/l，副作用一般仅限于高剂量时轻度的胃肠道不适。酮盐或酮酯可导致循环βOHB浓度持续升高，且酮酯的生酮效应比酮盐更显著，分别能使βOHB浓度水平增加到2-6 mmol/l和1-3 mmol/l。但酮酯比酮盐更贵，味道更苦。而达到酮症所需的酮盐剂量与大量的钠负荷有关，这可能会限制其在CVD患者中的长期使用。两者胃肠道不适通常较轻、罕见且与剂量相关。

SGLT2i在心衰中的获益或与酮体相关

目前，钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂（SGLT2i）在心衰伴或不伴糖尿病患者中的心血管益处受到广泛关注。SGLT2i是刺激尿液葡萄糖排泄的药物，可降低胰岛素水平并刺激脂肪分解，促进肝脏中酮体产生，从而诱发轻度酮症。因此，有学者认为，SGLT2i期间的心血管获益是由循环酮体增加所致，但因果关系仍存在争议。已有动物模型证实，SGLT2i在非糖尿病心衰动物中增加了酮体水平，并伴有酮体氧化和ATP正常化的心肌标志物增加。近期研究也表明，SGLT2i减弱了糖尿病患者的Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活性，这可通过增加βOHB浓度和降低血清胰岛素水平来解释。因此，SGLT2i引起的轻度酮症可能通过多种机制使HF患者受益。但需进一步的机理研究来确定可能与底物代谢或酮体的信号传导作用有关的SGLT2i使心血管获益的潜在机制。

酮体的多项效应

除了对心脏供能外，酮体还有多项效应可提供额外的心血管获益，包括改善内皮功能、降低炎症和氧化应激水平、提高线粒体功能、延缓心脏重构等。另外，适当生酮状态能降低体重、血压、血糖和血脂。这些多项效应可能为酮体改善代谢紊乱提供了基础支持。 结 论 酮体在CVD患者中获益的证据如雨后春笋，迅速出现。酮体除了可为心衰患者提供辅助燃料方面的作用外，还可能发挥多种作用，如改善内皮功能、减轻氧化应激、改善线粒体功能、发挥抗炎作用、减轻心脏重构。对体重、血压、血糖和血脂的其它全身性心外作用也可能使CVD患者受益，其潜在临床应用还需进一步探索。文献索引：Yurista SR, Chong CR, Badimon JJ, et al. Therapeutic Potential of Ketone Bodies for Patients With Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review[J]. J Am Coll Cardiol. 2021 Apr 6; 77(13): 1660-1669.